Gyakoribb neutrofil sejtek rendellenességek gyermekkorban

A neutrofilek a legmozgékonyabb fagocita sejtek. Az akut gyulladásos folyamatok többségében a fehérvérsejtek közül elsőként érkeznek a helyszínre.

Gyakoribb neutrofil sejtek rendellenességek gyermekkorban

 

Szómagyarázat

  • congenitális: veleszületett 
  • G-CSF: granulocita kolónia stimuláló faktor -  a granulociták képződését és érését elősegítő faktor, amely injekcióban is rendelkezésre áll 
  • intracelluláris: sejten belüli
  • marginális pool: az erek fala mentén elhelyezkedő, tartalékot képező érett neutrofil készlet
  • NADPH oxidáz enzim: aktív, baktériumölő hatású oxigéngyököket termelő enzim
  • reticulocita: éretlen vörösvértest 

Definíciók és általános szempontok

A granulocitáknak 3 morfológiailag és funkcionálisan jól elkülöníthető típusuk van: neutrofil, eosinofil és basofil granulocita. A keringésben legnagyobb arányban a neutrofilek találhatók meg (50-70%), az eosinofilek (2-5%) és a basofilek (<1%) aránya alacsonyabb. Az eosinofilek száma elsősorban allergiás betegségekben és egyes fertőzésekben (pl. bélférgesség) emelkedik meg.

A neutrofilek a legmozgékonyabb fagocita sejtek. Az akut gyulladásos folyamatok többségében a fehérvérsejtek közül elsőként érkeznek a helyszínre. A genny sárga színét elsősorban a mieloperoxidáz enzim adja, amely főként a neutrofilekben fordul elő. A neutrofilek komplex kölcsönhatások eredményeképpen kapcsolódnak az érfalhoz, majd átjutnak a sejtek közötti réseken. A szövetekben megkötik, majd fagocitálják (bekebelezik) a fertőző mikroorganizmust. A sejten belül az aktivált killing (ölő) mechanizmusoknak köszönhetően a bekebelezett mikroorganizmusok elpusztulnak. 

A granulociták mennyiségi változásai a leggyakoribb hematológiai eltérések közé tartoznak. Bár a granulocita számot a neutrofil, eosinofil és basofil granulociták együttesen képezik, azonban a többi granulocitához viszonyított arányuk és a védekezésben játszott alapvető jelentőségük miatt a neutrofil granulociták szerepe elsődleges. Az abszolút neutrofil számot (ANC) az össz fehérvérsejtszám és a szegmentek, stábok százalékos arányának szorzatából számítjuk (ANC= fvs x (%/100 szegment+stáb). A normális neutrofil szám az életkor függvénye, az élet első heteiben fiziológiás neutrofilszám emelkedés (neutrofilia) figyelhető meg. 2 hetes -1 éves kor között az alsó határ 1 G/l, egy éves kor felett 1,5 G/l. A felső határnak nagyobb gyermekekben és felnőttekben 7,5 G/l-es érték tekinthető (granulocitózis). A neutropénia fokozatai: enyhe 1-1,5 G/l, közepesen súlyos: 0,5-1,0 G/l, súlyos: <0,5 G/l. A 0,2 G/l alatti neutrofil számot agranulocitózisnak nevezzük, és a legkomolyabb klinikai következményekre ebben az esetben kell számítanunk. A neutrofilek szervezetbeli eloszlását az 1. Táblázat foglalja össze.

Neutrofilek számbeli rendellenességei

Neutrofil sejtek számának emelkedése (neutrofilia)

A keringő neutrofilek számának emelkedéséhez a csontvelői képzés, kiáramlás és a neutrofil felhasználódás normális egyensúlyának felborulása vezet. A neutrofilia okait a 2. Táblázat foglalja össze. A neutrofil szám gyors emelkedését rendszerint a marginális pool* és a csontvelői rezerv (állomány) hirtelen keringésbe kerülése okozza, a maximális válasz a hatást kiváltó ingert követő percektől órákig alakul ki. A marginális pool a csontvelőből kikerült, érett neutrofilek, amelyek az érfalak mentén tartalékot képezve („bevetésre” kész állapotban) helyezkednek el. E tartalékállomány stressz, fájdalom, adrenalin felszabadulás hatására a keringésbe kerülve percek alatt emeli a keringő neutrofilek számát. A neutrofil szám emelkedését leggyakrabban baktériumok által okozott fertőzésekben látjuk, ilyenkor a fiatalabb, még nem teljesen érett neutrofil alakok idő előtt kikerülnek a csontvelőből, hogy részt vehessenek a fertőzést okozó kórokozók elpusztításában („balra tolt” vérkép – a fiatalabb alakok felszaporodásával járó vérkép). Krónikus, tartósan fennálló neutrofiliákban leggyakrabban a csontvelői termelés gyorsul fel folyamatosan, elsősorban gyulladásos állapotok és fertőzések következményeként. A neutrofil szám rendeződése a háttérben álló folyamat gyógyításától remélhető. 

Neutrofil sejtek számának csökkenése (neutropenia)

A neutropéniák legtöbbször szerzett és átmeneti állapotok. A kiváltó okokat a 3. Táblázat foglalja össze. A neutropénia jellemzően a rosszindulatú (daganatos) alapbetegség miatt kemoterápiás kezelésben részesült, vérképző őssejt-átültetésen átesett vagy egyéb okok (pl. veleszületett neutropéniák, aplasztikus anémia) miatt neutropéniás betegekben okoz súlyos problémát. E betegekben a csontvelői neutrofil termelés állt le (átmenetileg vagy tartósan), azaz nincsen tartalék (rezerv) csontvelői kapacitás a fertőzések leküzdéséhez. Következésképp, e helyzetekben a neutropenia súlyos állapot és az ilyenkor fellépő láz (neutropéniás láz) sürgősségi helyzet, amelynek szakszerű diagnosztikája és gyors gyógyszeres kezelése (elsősorban antibiotikummal) a beteg sorsát alapjaiban határozza meg. 

Általánosságban megállapítható, hogy a neutropéniás állapotokban előforduló fertőzéses kockázatot nem elsősorban a neutrofil szám, hanem a csontvelői neutrofil termelés határozza meg. Hiszen a neutrofil szám mérésekor (vérképvizsgálat) csak a keringésben található sejteket mutatjuk ki (ez az össz neutrofil szám 3%-a!), következésképp a mért érték nem feltétlenül reprezentatív a csontvelői és szöveti neutrofil tartalom szempontjából. 

Kisdedkori jóindulatú (benignus) neutropenia

Gyakori esemény, hogy jó állapotú, egészséges gyermekeknél (pl. műtéti beavatkozáshoz készült rutin vérképvizsgálat során) mintegy mellékleletként klinikai tüneteket nem okozó, néha nagyfokú neutropeniára derül fény. A neutrofil szám sok esetben nagyon alacsony, akár 0,5 G/l alatti. A gyermekek egy részében korábban normális granulocita számot mértek, sok esetben azonban nem áll rendelkezésre korábbi vérképlelet. E krónikus benignus neutropéniának nevezett (más néven gyermekkori autoimmun neutropénia) állapot kóreredete nem tisztázott. Valószínű, hogy többféle kórfolyamat, egyes esetekben immun-mechanizmus okozza a neutrofil sejtek csökkenését. Lényeges, hogy egyéb vérképeltérés nem tapasztalható. Ha csontvelővizsgálatot végeznek (ez rendszerint nem szükséges), normális csontvelői kép vagy enyhe granulocyta érésgátlás látható. A nagyfokú neutropénia ellenére a betegek meglepően jól vannak, a gyakori, súlyos fertőzések nem jellemzők. A fertőzések alatt az abszolút neutrofil szám gyakran spontán is megemelkedik, majd az infekció elmúlásával ismét lecsökken. A kórképre nagyfokú klinikai változékonyság jellemző, gyakori javulásokkal majd visszaesésekkel. Az esetek többségében azonban a kisdedkor végére, néhány éves kórlefolyás után a neutrofil szám normalizálódik. Kezelést nem igényel, e gyermekek nem tekintendők csökkent immunitásúnak!

Veleszületett neutropeniák

A veleszületett neutropéniák ritka hematológiai rendellenességek, amelyek szerteágazó genetikai háttérrel és változó klinikai megjelenéssel járnak.

A congenitális* neutropéniák klinikai képére elsősorban a bakteriális fertőzésekkel szembeni fokozott érzékenység jellemző. Felületes vagy mély bőrtályogok, furunkulusok, tüdőgyulladások, szepszisek, szájnyálkahártya- és ínygyulladás, végbélnyílás körüli gyulladások, középfülgyulladás, súlyos kórházi kezelést igénylő fertőzések követik egymást.  A fertőzéseket leggyakrabban gennykeltő baktériumok (staphylococcusok, streptococcusok), clostridiumok okozzák, de gyakoriak a bélbaktériumok által okozott infekciók is.  A betegek fogékonysága a vírus és parazitafertőzésekkel szemben általában nem növekszik. A gombafertőzések előfordulása rendszerint szintén nem emelkedik. Mindez talán a megtartott limfocita működéssel magyarázható. A folyamatosan alacsony neutrofil szám ellenére a klinikai tünetek gyakorisága és súlyossága az életkor előrehaladásával csökken. A terápia az élethosszig, másodnaponta a bőr alá (szubkután) sejtnövelő (G-CSF*) injekciók (1-5 μg/kg/nap). A cél az 1,0 G/l feletti abszolút neutrofil szám és az infekciómentesség biztosítása. 

A ciklikus formában (ciklikus neutropenia) a neutrofil szám periodikus ingadozása jellemző.

A ciklusok rendszerint 21 napos periodicitást mutatnak, de előfordulnak rövidebb-hosszabb (14-36 nap) periódusok is. Az érintett családokban nagyfokú klinikai változatosság figyelhető meg, egyes családtagok súlyosabban, mások alig érintettek. A neutrofilek mellett a reticulociták*, vérlemezkék és más fehérvérsejtek is ciklikus ingadozást mutathatnak. A diagnózis felállítása nem könnyű feladat, hiszen 6-8 hétig heti 2-3x vérképvizsgálatot kell végezni. A klinikai képre a háromhetente jelentkező láz, gyengeség, szájnyálkahártya elváltozások, tályogok megjelenése jellemző. 

Terápiásan szubkután sejtnövelő injekciókat (G-CSF) kell adni, amely a ciklicitást nem szünteti meg, azonban emeli a neutrofil számot, valamint rövidíti a ciklusok hosszát és súlyosságát. A ciklusok előtt néhány nappal megkezdett 3-5 μg/kg szubkután G-CSF megelőzi a jellegzetes szájnyálkahártya fekélyek és ínygyulladás kialakulását. 

Neutrofilek funkcióbeli eltérései

Krónikus granulomatózis (CGD)

A granulociták működésbeli eltérései közül a krónikus granulomatózis (CGD) emelendő ki. A kórkép hátterében az 5 alegységből álló NADPH oxidáz enzim* valamely alegységének génhibája áll. A mutációk következtében a fagocita sejtekben nem képződik a kórokozók intracelluláris* elpusztításához elegendő mennyiségű szuperoxid anion, azaz sérül a baktériumölő képesség. Elsősorban egyes baktériumokkal és gombákkal (pl. Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia, Nocardia, Aspergillus, Candida) szembeni fokozott fogékonyság jellemző. 

Granuloma képződéssel járó fertőzések keletkeznek, elsősorban a tüdőben, csontokban, és a gyomor-bélrendszerben. A fertőzések mintegy 20%-a gombainfekció. A kórjóslatot nagymértékben befolyásolja az alapos gondozás és fertőzések szakszerű terápiája. Az esetek kétharmada X-hez kötötten öröklődik, azaz a fiúk érintettek, a lányok hordozók lehetnek. 

A kezelés elsősorban az antimikróbás profilaxisból (sumetrolim és gombaellenes szerek), illetve az aktív infekciók kezeléséből áll. Súlyos, életveszélyes fertőzések vagy gyógyszeres kezelésre nem reagáló bélérintettség esetén allogén csontvelő-átültetést végeztek, azonban a fertőzések és a szervi károsodások miatt a transzplantációk eredményessége korábban nem volt megfelelő. Újabban már csecsemő- és kisdedkorban, lehetőség szerint még infekciómentes állapotban, a diagnózist követően elvégzett csontvelő-átültetéssel a betegek 90%-a meggyógyítható.

 

1. Táblázat A neutrofilek élettartama és eloszlása a szervezetben

Csontvelői készlet (0-120h; 8,8x109/kg)

Keringő készlet (4-10h; 0,3x109/kg)

Marginális (érfalak mentén kitapadó) készlet (4-10h; 0,3x109/kg)

Szöveti készlet (0-3 nap, ?)

Neutrofil turnover (termelődési) ráta: 1,6x106/kg/nap

 

2. Táblázat. A neutrofilia osztályozása

Fokozott termelődés

Krónikus fertőzés

Krónikus gyulladásos állapotok (pl. colitis ulcerosa, reumatoid artritisz – autoimmun ízületi megbetegedés)

Daganatos betegségek

Posztneutropeniás rebound (neutropeniás állapotot követő neutrofil szám visszaemelkedés)

Mieloproliferatív betegségek (lassan kialakuló rosszindulatú vérképzőrendszeri betegségek)

Gyógyszerek (pl. lítium)

Krónikus idiopátiás (ismeretlen eredetű) neutrofilia 

Leukemoid reakciók (leukémiás betegségre hasonlító, de nem rosszindulatú, átmeneti fehérvérsejtszám emelkedés)

 

Fokozott csontvelői kiáramlás 

Szteroidok

Stressz

Oxigénhiány

Akut fertőzés

Baktériumokból felszabaduló toxinok (endotoxin) 

 

Csökkent kiáramlás a keringésből

Szteroidok

Lépeltávolítás

Leukocita adhéziós (kitapadási) defektus

 

Csökkent marginális pool képződés

Stressz

Fertőzések

Fizikai munka

Adrenalin

 

3. Táblázat A neutropeniák felosztása

Belső (intrinsic) okok által kiváltott

  • Veleszületett immunhiányos állapotok
  • Familiáris (családi előfordulású) benignus (jóindulatú) neutropénia
  • Csontvelő-elégtelenség (veleszületett és szerzett)

 

Külső (extrinsic) okok által kiváltott

  • Fertőzés (vírusok)
  • Gyógyszerek által okozott (pl. nem szteroid gyulladáscsökkentők, kloramfenikol, szulfonamidok, penicillinek, carbamazepin stb.)
  • Autoimmun (pl. SLE, PSS)
  • Krónikus benignus (jóindulatú, átmeneti) gyermekkori neutropénia (~ gyermekkori autoimmun neutropénia)
  • Újszülöttkori, anyai antitestek által okozott  neutropénia
  • Immunszabályozási zavarhoz társuló neutropénia (pl. közönséges variábilis immunhiány - CVID)
  • Anyagcsere betegségekhez társuló (pl. glikogén tárolási betegség IB)
  • Táplálkozási okok
  • Fokozott pusztulás a lépben és a nyirokszövetekben
  • Csontvelőre terjedő daganatos betegségek
  • Krónikus idiopathiás (ismeretlen eredetű) neutropénia

 

dr habil. Kriván Gergely PhD

Dél-pesti Centrumkórház- Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet

 

 

    Hasonló cikkek

    Gyermekkori limfómák

    Gyermekkori limfómák

    A daganat, vagy más szóval tumor, tulajdonképpen kontroll nélkül szaporodó sejtek halmaza, melyek a tumorról leválva a szervezet más részein is megtapadhatnak, ezzel áttéteket, metasztázioskat létrehozva.

    Lágyrésztumorok gyermekkorban

    Lágyrésztumorok gyermekkorban

    A lágyrészszarkómák csoportja számos különböző rosszindulatú daganatot foglal magába, melyek kiindulhatnak izmokból, kötőszövetekből, ízületekből, idegszövetből, zsírszövetből. A lágyrészszarkómák a lágyrészek éretlen őssejtjeiből indulnak ki.