Közönséges variábilis (változó) immunhiány (CVID), a leggyakoribb veleszületett antitesthiányos állapot

 Immunhiány

A közönséges variábilis immunhiány nagyfokú klinikai változatosságot mutató veleszületett immunhiányos állapot, amely nemcsak gyermek, hanem felnőttkorban is megjelenhet.

Közönséges variábilis (változó) immunhiány (CVID), a leggyakoribb veleszületett antitesthiányos állapot

Szómagyarázat:

  • autoimmun hemolyticus anaemia: autoantitestek hatására létrejövő vörösvértest szétesés miatt kialakuló vérszegénység
  • citopénia: a keringő vér sejtes elemeinek (vérsejtek) csökkenése
  • gastritis: gyomor nyálkahártya gyulladása
  • immun-thombocytopenia (ITP): antitestek hatására jelentkező vérlemezkeszám csökkenés
  • neutropenia: a granulocyta (karéjos, faló fehérvérsejtek) sejtek számának csökkenése

 

A közönséges variábilis immunhiány nagyfokú klinikai változatosságot mutató veleszületett immunhiányos állapot, amely nemcsak gyermek, hanem felnőttkorban is megjelenhet. A fertőzéseken túl az immunszabályozási zavarból eredő autoimmun betegségek, daganatok is gyakoriak, ami nehezíti a betegség felismerését.

A CVID jellemzői

A CVID-re (common variable immunodeficiency) elsősorban a csökkent szérum immunglobulin szintek és a károsodott vagy hiányzó kórokozó-specifikus antitesttermelés jellemző. A kórkép – noha viszonylag ritka (előfordulása 1:25 ezer és 1:50 ezer között ingadozik a különböző beszámolókban) - mégis a legjelentősebb primer (veleszületett) antitesthiányos állapotnak tekinthető. A betegség bármely életkorban megjelenhet, azonban a 4 éves kor alatt a diagnózis még nem állítható fel, ugyanis az élettanilag gyengébb immunválasz-készség, illetve az immunrendszer éréséből adódó egyéni különbségek megtévesztők lehetnek. A betegek túlnyomó többségét fiatal felnőttkorban (20-40 éves kor között) diagnosztizálják, azonban nem ritkán később, akár időskorban derül fény a betegségre. A diagnózist nehezíti, hogy a klinikai kép igen szerteágazó, és az első betegségtünetek nemcsak infekciók (fertőzések) lehetnek. A CVID számos formában, például fertőzések, krónikus tüdőbetegség, autoimmun kórképek, bélrendszeri- és májbetegségek, granulomás elváltozások, lépnagyobbodás képében jelenhet meg. Magasabb a rosszindulatú betegségek kialakulásának kockázata is. 

Az Európai Immundefektus Társaság (European Society for Immunodeficiencies - ESID) adatbázisában elemzett csaknem ezer beteg tüneteinek előterében a pneumonia (tüdőgyulladás) állt (32%), amelyet az autoimmunitás (29%), a lépnagyobbodás (26%), majd a hörgőtágulat (23%) követett. A betegeket sok esetben fül-orr-gégészek, gastroenterológusok, rheumatológusok, tüdőgyógyászok vagy más szakorvosok gondozzák a szakterületre jellemző problémák miatt, azonban a háttérben meghúzódó immunhiányra nem derül fény. Az esetek mintegy 5%-ában a betegek infekciómentesek. Így a diagnózis gyakran késlekedik; a tünetek kezdete és a diagnózis között rendszerint 4-6 év telik el. 

A CVID háttere és diagnosztikája

A CVID hátterében elsősorban az antitest termelésért felelős B limfociták érési zavara, következésképp az antitest termelés hiánya áll. Ugyanakkor az esetek egy részében az immunhiány mélyebb: érinti a T limfociták működését, ezért komoly immundysregulációval (immunszabályozási zavar) jár, és inkább tekinthető kombinált immundefektusnak (combined immunodeficiency – CID), mintsem csupán antitesthiány szindrómának. Következésképp, a kórkép inkább különálló kórformák elegye, amelyek a genetikai háttér megismerésével szétválaszthatók. Az össz B limfocita szám a betegek többségében normális, azonban hiányzanak vagy csökkent számban mutathatók ki egyes memória B sejtek típusok, amelyek az ismételt (szekunder) antigén-ingert követően az antigén-specifikus IgG és IgM antitestek termelődéséért felelősek. A betegség diagnózisának felállítására nemzetközileg elfogadott kritériumrendszert használnak.

A CVID hátterének megismerésében a legnagyobb előrelépést az új géndiagnosztikai eljárások (NGS) bevezetésével és elterjedésével értük el. 

A klinikai kórtörténet és a hagyományos immunológiai vizsgálatok alapján a CVID-es betegek 90%-ában nincsen a családban immunhiányos betegségben szenvedő rokon. Mintegy 10%-ban CVID vagy egyéb antitesthiányos állapot (pl. izolált IgA hiány, IgG alosztály defektus, specifikus antitest termelési zavar) mutatható ki, jelezve a családi érintettséget. Ugyancsak mintegy 10%-ban lehet kimutatni monogénes (egy génhez köthető) hátteret; a többi eset nem a hagyományos öröklésmenettel írható le, hanem komplex genetikai eltéréseket, betegségmódosító gének szerepét, szerzett epigenetikai, környezeti és egyéb elváltozásokat (pl. gén polimorfizmusok - génváltozatok) kell feltételeznünk. 

A „CVID gén”-ek, olyan fehérjéket kódolnak, amelyek az immunrendszer sejtjei közötti kommunikációért, jelátvitelért, sejtaktiváció szabályozásáért és a sejtpusztulásért (apoptosis) felelősek, így nem meglepő, hogy defektusuk néha súlyos klinikai következményekkel jár.

A heterogén (változatos) genetikai hátteret támasztják alá azok a megfigyelések, melyek szerint az azonos genetikai háttérrel rendelkező betegek között lényeges különbség van a gének kifejeződésében, a klinikai megjelenésben. Az esetek mintegy 90%-a sporadikus (eseti) és sok esetben késői megjelenésű. Arra vonatkozóan is egyre több adat áll rendelkezésre, hogy egyes CVID mutációk milyen klinikai képet eredményeznek. A kezdeti klinikai megjelenés, az immunjellemzők és a genetikai háttér birtokában óvatos kórjóslat is adható, amely alátámaszthatja olyan terápiás beavatkozás idejekorán történő elvégzését, mint a vérképző őssejt-transzplantáció. Továbbá, az NGS alapú diagnosztikának köszönhetően olyan mutációkra derül fény, amelyek következményei más célból kifejlesztett gyógyszerekkel befolyásolhatók (pl. CTLA4 mutáció esetén a rheumatológiában alkalmazott CTLA-4 fúziós protein, az abatacept alkalmazásával a beteg akár tünetmentessé tehető).

A laboratóriumi kivizsgálás elsősorban a szérum immunglobulin szintek meghatározásából áll, egyéb laboratóriumi eltérések a klinikai tünetek függvényében jelentkezhetnek. Mivel a védőoltásokra adott válaszreakció a memória sejtek csökkenése miatt nem megfelelő, ezért célszerű meghatározni a védőoltások után képződő antitestek szintjét (pl. diftéria, tetanusz és pneumococcus antitest). Ma már alapvető diagnosztikus vizsgálatnak számít a limfocita alcsoportok (B, T és NK sejtek) meghatározása. A részletes felmérés nem mellőzheti a szekunder (másodlagos, szerzett) antitesthiány kizárására vonatkozó belgyógyászati kivizsgálást, továbbá a lezajlott fertőzések következményeinek feltárását (pl. képalkotó vizsgálatok krónikus arcüreggyulladás, hörgőtágulat kimutatására vagy légzésfunkció a tüdő működés rögzítésére).

A további kivizsgálást célszerű olyan központokban végezni, ahol a részletes immundiagnosztikán túl a terápiás lehetőségek (pl. rendszeres immunglobulin pótló kezelés) is rendelkezésre állnak, illetve a teljes körű ambuláns és - szükség esetén - kórházi gondozás is megoldható. 

Klinikai tünetek

Infekciók (fertőzések)

A legismertebb klinikai megjelenési forma az ún. fertőzéses forma, amelybe a betegek mintegy negyede sorolható. A védő antitestek hiánya következtében a klinikum előterében a felső és alsó légúti, valamint a bélfertőzések állnak. Sok esetben a hörgőtágulatok már diagnóziskor jelen vannak, ezért fontos a kezdetben, majd rendszeres időközökben végzett mellkasi CT (komputer tomográf) vizsgálatok elvégzése.

Egy 4 évtizedet felölelő, csaknem ötszáz betegre kiterjedő vizsgálat szerint majdnem minden betegnek (94%) voltak visszatérő infekciói, azonban 32%-ban csak infekciós szövődmények jelentkeztek. Az kizárólag infekciós formákban a kórjóslat kedvezőbb, mint az egyéb kórformák esetében. A légúti fertőzéseket elsősorban vírusok és a tokos baktériumok okozzák, az enterális kórokozók között előtérben áll a norovirus, Campylobacter jejuni, Salmonella, Giardia lamblia, Helicobacter pylori, cytomegalovirus és a Cryptosporidium. 

A krónikus bélfertőzések felszívódási zavarhoz és fokozott fehérjevesztéshez vezetnek; utóbbi tovább csökkenti az egyébként is alacsony szérum immunglobulin szintet. Ugyanakkor a bélrendszeri tünetek jelentős rész nem infekciós eredetű. 

Amennyiben a fertőzéseket szövődmények és egyéb CVID manifesztációk nem kísérik, akkor az időben elkezdett és a megfelelő dózisú immunglobulin szubsztitúcióval közel normális IgG mélykoncentráció biztosítható, így nem alakulnak ki hörgőtágulatok vagy más tüdőszövődmények, a betegség kórjóslata kiváló. 

Gyomor-bélrendszeri (gastrointestinalis) tünetek

A betegek mintegy 40%-ában jelentkeznek gyomor-bélrendszeri tünetek, és 15%-ban krónikus bélbetegség alakul ki. A bélrendszert érintő nem fertőzéses problémák jelentős diagnosztikai és terápiás nehézséget jelentenek, és nagymértékben határozzák meg a betegek életminőségét. A bélrendszert érintő megjelenési forma különösen kedvezőtlen, mert a bélnyálkahártya károsodásával nemcsak a táplálék felszívódása csökken, hanem immunglobulin-vesztés is megindul. Gyakori a lisztérzékenység, illetve a gyulladásos bélbetegségek megjelenése, amelyek - CVID-hez társulva - sokszor nem reagálnak a hagyományos diétás vagy gyógyszeres kezelésre. További gastrointestinális autoimmun manifesztáció lehet a vészes vérszegénység (anaemia perniciosa), a krónikus aktív hepatitisz és az epeutak szűkülettel járó gyulladása (sclerotizáló cholangitis). E kórállapotok kedveznek a másodlagos daganatos betegségek kialakulásának is.

Nyirokszövet szaporulat, granulomás és autoimmun betegségek

A nyirokszövet szaporulat (limfoproliferáció) nemcsak a hasi szervekben (máj-, lépnagyobbodás, bélvastagodás) okoz eltéréseket, hanem a szervezet egyéb régióiban is. A tüdő érintettsége nemcsak az alattomos megjelenés, hanem a - kezelés nélkül – gyors progresszió miatt is kiemelt figyelmet érdemel. A sokszor tünetmentes betegben a mellkasi képalkotó vizsgálat (CT – komputer tomográfia) tárja fel a figyelmet a kiterjedt tüdőelváltozásokra, az intersticiális tüdőbetegség (a légzsákok közötti szövetek hegesedése) és a granuloma-képződés egyértelmű jeleire. A granulóma olyan sejtes reakció, amelynél a szervezet egyes antigéneket, amelyet idegenként ismer fel, úgy próbálja elpusztítani, hogy falósejtekkel körülveszi. A granulomás elváltozások a tüdőn kívül gyakoriak a nyirokcsomókban, lépben, májban és a belekben is, de bármely szervben, így a központi idegrendszerben, szemben, bőrben is megjelenhetnek, és néha nehezen lehet más kórfolyamatoktól elkülöníteni őket. A kóreredet nem tisztázott, kórokozó csak ritkán mutatható ki. Jelenlétük immunregulációs zavarra utal, és gyakran társulnak autoimmun manifesztációkkal is. 

Sajnos ilyen esetekben a betegség lefolyása sokkal kiszámíthatatlanabb, és a túlélés megfelelő immunglobulin szubsztitúció mellett is lényegesen kedvezőtlenebb. Ugyanakkor nagyon jó eredmények érhetők el a rituximab (anti-CD20 antitest) adásával. 

Egyéb autoimmun tünetek és rosszindulatú betegségek

Az immundysregulációnak köszönhetően az autoimmun jelenségek nagyon gyakran fordulnak elő primer immundefektusokban. Ez alól a CVID sem kivétel, hiszen az autoimmunitás előfordulása számos tanulmány megállapítása alapján 29-50% körüli. Leggyakrabban a hematológiai rendellenességek fordulnak elő (autoimmun haemolyticus anaemia*, illetve a cytopeniák*, mint az immun-thombocytopenia /ITP/ vagy neutropenia*), nagyon gyakran önmagukban, a betegség első tüneteként. Az ITP önmagában a betegek 6-14%-ában jelenik meg a betegség lefolyása során.

Az egyéb autoimmun manifesztációk az enyhébb elváltozásoktól, mint a foltos vagy teljes kopaszság (alopecia) vagy a pigmenthiányos foltok kialakulása (vitiligó), az egész szervezetet érintő (szisztémás) autoimmun betegségekig terjednek. Az autoimmunitás patogenezise még nem teljesen feltárt, de egyre több esetben találjuk meg az elsődleges mechanizmust. 

CVID-ben a daganatos betegségek előfordulása is magasabb, mint az egészséges populációban. A fokozott daganathajlam több tényezőre vezethető vissza, ezek egy része a szervezet megváltozott immunműködéséből eredő ok, más része - ettől teljesen el nem különíthetően - a krónikus fertőzések talaján kialakult gyulladásokból eredő mechanizmus (pl. krónikus Helicobacter fertőzés, atrophiás gastritis* stb.). 

A leggyakoribb tumorok a gyomorrák (carcinoma) és a B-sejtes non-Hodgkin limfómák; utóbbi előfordulása a különböző tanulmányokban 6-13% közötti. Néha a limfóma jelenti a CVID első manifesztációját. A limfómás esetek egy részében saját csontvelői sejtekkel történő (autológ) csontvelő-transzplantációt, ritkán – ha a limfóma indokolja – más személy csontvelői sejtjeivel történő (allogén) beavatkozást is végeznek. Utóbbi esetben az immundefektus genetikai háttere is korrigálódik. 

Kezelés

A CVID kezelése elsősorban az élethosszig tartó immunglobulin pótlás, a fertőzések kezelése, illetve autoimmun jelenségek, granuloma képződés esetén az immungyengítő gyógyszerek alkalmazása. 

A kezelés nemcsak a terápiás válasz oldaláról okoz sok nehézséget, hanem a szükséges – és gyakran tartós – immungyengítő gyógyszerelés az immunhiányos betegekben tovább növeli a fertőzésekkel szembeni fogékonyságot, ami e betegekben különösen kerülendő. 

A 3-4 hetente alkalmazott intravénás immunglobulin (IVIG) készítményekkel a szérum IgG szint gyorsan normalizálható. Számos tanulmány igazolja, hogy a nagy dózisú IVIG segítségével csökkenthető a fertőzések gyakorisága és a kórházban töltött napok száma, javul a tüdő funkciója, ritkulnak a felső légúti hurutok, megindítható és javítható a primer immunhiányos gyermekek fejlődése és közérzete. Ugyanakkor a már korábban kialakult, és a képalkotó vizsgálatokkal (pl. rtg, CT) is jól látható krónikus tüdőelváltozások csak ritkán befolyásolhatók IVIG kezeléssel. 

Az IVIG adagját úgy kell megállapítani, hogy legalább 5 g/l feletti szérum IgG mélykoncentrációt (völgykoncentráció) sikerüljön elérni. A tapasztalat szerint e határérték felett a fertőzések gyakorisága lényegesen csökken, illetve a komolyabb infekciók elkerülhetők. Az átlagos havi IgG dózis 300-800 mg/kg. Az IVIG által okozott általános mellékhatások az immunglobulinok szubkután (bőr alá adott) alkalmazásával csökkenthetők. A beteg által heti gyakorisággal adott szubkután infúziók mellékhatás spektruma kedvezőbb, a gyakoribb infúziókkal egyenletesebb IgG szint biztosítható, amely előnyös lehet a fertőzések megelőzésében. Bár az immunglobulin-pótló kezelés csökkenti a fertőzések számát, az immundysregulációból származó eltérések (előrehaladó tüdőbetegség, gastrointestinális és granulomás elváltozások, autoimmunitás és daganatos betegségek) kezelésében és megelőzésében csekély szerepe van.

A CVID-ben szenvedő betegek infekciói rendszerint nehezen gyógyulnak antibiotikum terápia nélkül, ezért az idejekorán, megfelelő adagban alkalmazott antibiotikum kezelés alapvető fontosságú. A betegek életkilátásait alapvetően határozza meg az adekvát kezelés megkezdésének időpontja. Ennek érdekében a diagnózist gyorsan, és szükség esetén beavatkozással nyert (invazív) minták felhasználásával kell felállítani. A primer immundefektusban szenvedő betegek antitest termelése bizonytalan, illetve az immunglobulin pótlás során bejuttatott antitestek zavaró hatásúak, ezért a kórokozó közvetlen kimutatásán alapuló diagnosztika javasolt. A vértenyésztések (hemokultúrák) és a steril helyekről nyert minták mikrobiológiai feldolgozása segít a kórokozó azonosításában.

Az autoimmun és granulomás szövődmények immungyengítő kezelésében első helyen a szteroid áll, azonban mellékhatásai miatt célszerű a lehető legrövidebb ideig, és a szükséges legkisebb adagban alkalmazni. Alternatív megoldást jelenthet az azathioprin és számos újabb immungyengítő készítmény (pl. mycophenolát mofetil, cyclosporin A, rituximab stb.). Az NGS elterjedésével egyre gyakrabban találunk olyan genetikai elváltozásokat a CVID hátterében, amelyek célzott gyógyszeres terápiával kezelhetők. Súlyos, gyorsan romló formákban, rosszindulatú hematológiai betegségek jelentkezésekor az autológ vagy az allogén vérképző őssejt-transzplantáció alkalmazható, utóbbi a primer immundefektus hátterében álló genetikai okot is korrigálja.

 

dr habil. Kriván Gergely PhD

Dél-pesti Centrumkórház- Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet

Hasonló cikkek

Gyermekkori limfómák

Gyermekkori limfómák

A daganat, vagy más szóval tumor, tulajdonképpen kontroll nélkül szaporodó sejtek halmaza, melyek a tumorról leválva a szervezet más részein is megtapadhatnak, ezzel áttéteket, metasztázioskat létrehozva.

Lágyrésztumorok gyermekkorban

Lágyrésztumorok gyermekkorban

A lágyrészszarkómák csoportja számos különböző rosszindulatú daganatot foglal magába, melyek kiindulhatnak izmokból, kötőszövetekből, ízületekből, idegszövetből, zsírszövetből. A lágyrészszarkómák a lágyrészek éretlen őssejtjeiből indulnak ki.